骨坏死的研究进展－（缺血性骨坏死的病因和病理生理）

　　对高危人群进行流行病学调查可以发现许多导致骨坏死的危险因素。有研究表明系统性红斑狼疮患者应用激素治疗，总量超过28.4g,每日最大剂量超过80mg,冲击疗法及平均剂量超过16.6mg,均易导致骨坏死，日平均剂量比总量更有意义。在对系统性红斑狼疮患者中有骨坏死者进行实验室及相关疾病危险因素的研究结果表明，激素的最大用量，应用激素引起的体形变化，LgG抗心脂抗体水平，静脉血栓和血管炎的临床证据等与系统性红斑狼疮患者发生骨坏死有密切关系。Mont回顾该中心1980-1995年间47例81个脓骨头坏死的病人，表明多数（77%）患者均有激素应用史，其次与饮酒有关(9%）；此外，中重度吸烟（32％）也是高危因素之一。

　　通过激素型股骨头坏死动物模型的组织病理、细胞超微结构、血生化检查发现皮质激素的使用引起体内脂代谢紊乱、高脂血症及肝脏脂肪变性，随后可以出现股骨头内的脂肪变性与坏死。有报道单纯应用激素可造成家兔股骨头血流量下降，骨内压升高。应用管道铸型标本观察，激素治疗4周时，骨髓血窦扩张，大小不均一，8周时更明显。故认为此为股骨头内静脉淤滞所致，这说明激素造成的静脉淤滞是股骨头坏死的致病因素之一。

　　在激素性股骨头坏死中，多发性骨坏死较常见，但其他部位的临床症状并不严重。因此有人认为全身性血管受损是激素性骨坏死的原因。在一项用X线摄片、磁共振(MRI)和核素骨扫描对激素性股骨头坏死的髓、膝、肩、踩关节进行检查的研究中，发现多数病例是多发性骨坏死。股骨头以外最常见的部位是股骨外裸，其次是股骨远端干髓端，股骨内爵，脓骨头。有一半的病例股骨头发现塌陷，但膝、肩、踩比较少见。

　　Cui和Oreffo等的研究发现，地塞米松能够诱导动物及人的骨髓细胞分化成脂肪细胞，同时引起其成骨能力下降，这种现象与激素性骨坏死的病理改变相似，提示激素性骨坏死可能与激素直接诱导骨髓基质细胞分化成脂肪细胞，导致髓内脂肪细胞增多有关。薛元山、时述山等用醋酸氢泼尼松龙诱导早期股骨头坏死动物模型，取股骨头标本行免疫组化染色，观察激素性股骨头坏死病程中骨形态蛋白一2（BMP2)的变化，表明在激素性股骨头坏死病程中，BMP2表达受抑制，抑制程度与用药时间和用药剂量相关。殷力、李月白等运用脂肪染色和分子杂交技术，观察激素对培养的骨髓基质细胞的作用，结果实验组中脂肪特异性基因aP2mRNA含量明显高于对照组，而其成骨基因I型胶原mRNA含量明显低于对照组；以递增浓度的地塞米松处理细胞并培养细胞21天后，高浓度组诱导分化生成的脂肪细胞最多，对照组脂肪细胞最少，各组脂肪细胞随地塞米松浓度增大而增多，具有一定的剂量依赖性；实验组细胞经高浓度地塞米松处理并培养12天后，其细胞内碱性磷酸酶活性明显低于对照组，两者差异有非常显著意义。表明激素能够从基因调控水平诱导骨髓基质细胞向脂肪细胞分化，减少其向成骨细胞分化，从而使骨髓和骨细胞发生脂肪变，骨细胞脂肪化不仅增加了骨髓脂肪体积，而且影响新骨形成，伴随骨内压升高，血流灌注减少，从而造成骨缺血和骨坏死。

　　1960年，Hiemann首次在美国报告4例双侧激素性股骨头坏死，其中2例有肪骨头坏死，当时他认为激素所致的高凝状态导致骨坏死，而非骨质疏松引起的压缩性骨折。Himilton于1965年首次报道了非创伤性骨坏死患者凝血异常，此后他的同事Boettcher又重新强调了这一事实，证明55例骨坏死有凝血异常，9例为激素性。他们认为凝血异常产生淤滞，血栓形成或易遭受损伤的血液供应区出血，从而造成非创伤性骨坏死。肾移植后接受激素治疗的病人也发现类似变化。Cosgriff（1951)证明激素可以引起血液高凝状态。凝血异常是应用激素后引起坏死的一个潜在原因。但他并未出示骨内或其他组织内血管堵塞的组织学证据。Ficat. Arlet认为使用激素可导致血液高凝状态，这可能引起静脉血栓，而后者在骨坏死的发生发展中起重要作用。NagasaNa发现凝血异常在系统性红斑狼疮应用激素治疗后形成的骨坏死中起一定作用。

　　近年来凝血异常和纤溶变化与骨坏死的关系已引起重视。约翰霍普金斯大学的学者报道26例股骨头坏死病例中有22例存在凝血病。其中男9例，女17例，平均年龄41岁，7例伴系统性红斑狼疮，4例有肠道炎症，19例有激素治疗史，其中纤溶酶原激活素抑制剂（PAI )增高12例，组织纤溶酶激活素（t-PA）降低13例，抗心脂抗体增高12例。这些凝血异常属染色体显性遗传。早期发现这些异常，及早进行诊断并进行抗凝疗法有可能逆转病程，防止出现股骨头生物力学变化。

　　Jone 1985年提出血管内凝血学说（intravascular coagulation, IC），他认为骨内过多脂肪栓子，高凝状态以及由于游离脂肪酸导致的血管内皮损伤可以触发局部血管内凝血，并以这一假说解释骨坏死的发病机制。认为血管内凝血这一中间机制，可能成为各种病因的最后共同通路，IC使骨内纤维蛋白血栓形成和骨髓内出血，从而引起非创伤性骨坏死。Jone认为脂肪栓塞（fat emboli）仅仅造成骨软化（osteopenia）不可能作为导致骨坏死的最后途径，而脂肪的过量，血流淤滞，游离脂肪酸（FFA）对血管内皮的损伤，导致血管内栓塞，特别是毛细血管和血窦的栓塞，以及继发纤溶是骨坏死的原因。Saito研究24个处于静止（slient stage）阶段的股骨头髓芯取样，发现所有样本均有新鲜和陈旧性出血，同时病理切片发现小动脉的内膜破坏，弹力层的断裂，平滑肌细胞的死亡，血管的数量、直径和脆性都有明显的改变。作者认为这是早期股骨头缺血性坏死的重要改变。反复的髓腔内出血与股骨头缺血性坏死的发病机制密切相关，小动脉的血管壁结构损害和血管组织破裂的痕迹被认为是股骨头坏死的特征表现，并且和髓腔内出血及骨小梁、骨髓坏死密切相关。Glueck研究5例特发性股骨头坏死，其中4例有和脂蛋白a（lipoproteins），他认为这是引发静脉损伤，静脉血栓，骨内静脉高压，从而导致股骨头坏死的原因。Matsui发现血管内膜、弹力层、平滑肌细胞有明显病变，同时血管内纤维细胞明显增生，并认为血管的病变是股骨头坏死的关键。

　　股骨头内血栓形成，一方面，将损害动脉灌注，而且更大程度上亦损害静脉引流，后者使骨内静脉压上升，灌注下降，加重股骨头缺血以至坏死，即进行性缺血学说；另一方面，激活的凝血过程产生了炎症反应，进而加剧了局部损害。同时由于继发纤溶使部分血栓溶解，尤其动脉内皮细胞膜脂质过氧化，致使骨髓内出血，进一步加重了股骨头的损害。

　　有研究表明，血浆超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，乳过氧化物酶（LPO）含量升高，说明氧自由基代谢参与骨坏死的病理过程。氧自由基一方面损害骨内微循环，造成微血栓，引起缺血；另一方面可以直接损害蛋白，引起骨内细胞变性坏死。

　　股骨头软骨下骨区域的终末动脉与迁曲拱形的毛细血管相连，使血流易于淤滞，尤其在局部血管收缩因子如内皮素等存在的情况下，有利于血栓形成。股骨头内小静脉被骨髓内肥大的脂肪细胞压迫也引起毛细血管血流淤滞。血流淤滞、血管内皮损伤和血液高凝三个因素造成循环内血栓形成。

　　有学者研究了16例Ficat I期股骨头坏死患者，发现股骨头内小动脉内壁损伤和骨髓内反复出血是其早期病理变化。在对肾移植接受激素治疗患者的观察中，发现股骨头内动脉有许多血栓形成，一些标本中还见到血管再通后血管腔内血栓形成的残余物。类似的研究中还观察到了股骨头骨内动脉血管壁损害和破裂的残迹。有学者观察24例早期股骨头坏死患者病理变化，发现股骨头内小动脉血管壁结构损害和骨髓内陈旧和新鲜出血。推测是激素的直接细胞毒性作用造成血管损伤，导致动脉血供中断和骨髓内反复出血，从而引起股骨头坏死。通过高选择性血管造影发现关节囊内小动脉部分出现堵塞现象，主要位于旋股内侧动脉，组织学观察到有血栓存在。故认为反复骨外动脉堵塞造成股骨头缺血，如果再血管化不能完全修复，加之机械应力作用，则有可能出现股骨头坏死。以往由于骨内血栓染色技术的限制未能观察血栓存在，使血管内凝血的学说缺乏证据。Jones在缺血70分钟和18小时的2例患者股骨头和肪骨头标本中应用PATH染色直接观察到骨内纤维蛋白血栓存在，发现血管内凝血的直接组织学证据，从而从临床上证明他倡导的血管内凝血学说。他认为传统的染色方法难以准确地显示纤维蛋白血栓的存在，而且由于加速的纤溶反应使堵塞的循环重新开放，因此并不是所有坏死的股骨头标本在取材时都能观察到堵塞的血栓存在。Arnoldi对晚期激素性股骨头坏死的病例行MSB法染色，观察到坏死与正常骨之间移行的修复区血管内有大量微血栓形成，而且主要位于静脉内。Nakata应用PTAH染色方法在血清病骨坏死模型中显示微动脉内微血栓的存在，为阐明血清病骨坏死模型的发病提供了形态学证据。Cheras观察了骨性关节炎和激素性骨坏死股骨头标本，骨内血管内脂质和血栓形成，尤其在小静脉中更多见，而且骨坏死标本中比骨性关节炎明显多见。

　　随着血栓与止血研究领域的迅速发展，尤其是许多分子标记物单抗的成功制备，使测定血栓状态的一些分子标记物成为可能，这一假说得到进一步证实。Jones认为在局部血管内凝血中常规的凝血检查完全正常，但是血浆纤维蛋白多肤A（FPA）是一个局部血栓形成的早期相当敏感的分子标记物，他报道2例Ficat I期股骨头坏死患者血浆中FPA升高。Tsai测定16例Ficat III和N期股骨头坏死患者股骨头标本软骨下区和松质骨内前列腺素Ez（PGEZ）、6一酮一前列腺素Fla（6-keto-PGF,）、血栓素Bz（TXBz )等，结果坏死松质骨的修复前沿内上述因子升高。他认为由于坏死而产生的上述变化，使血小板聚集、血管收缩和血管内凝血；炎症所致的微血管通透性增高，致使骨髓水肿和骨内高压，血流下降，股骨头坏死，从而形成炎症和坏死的恶性循环。Jones认为骨髓水肿综合征和骨坏死病因学类似，而致病机制不同。二者均有引起凝血的危险因素，导致急性血栓形成，但是在前者，血栓溶解，血流增加，骨内压升高引起暂时缺血、缺氧，细胞坏死不明显；而在后者，纤溶能力下降，虽然终末动脉、毛细血管、血窦内血栓可以溶解，但引流静脉内血栓不能溶解，血流下降，骨内压升高引起持续缺血、缺氧，造成细胞不可逆的坏死。